热休克蛋白（HSPs）根据其近似分子量和结构特征被分为六大主要家族：HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40以及小热休克蛋白（sHSPs，例如HSP27/HSP20）。热休克蛋白90（HSP90）是一种具有进化保守性的分子伴侣，在细胞蛋白质稳态和应激适应中占据着核心地位。通过促进蛋白质折叠并促进广泛客户蛋白的功能激活，HSP90支撑着包括发育、增殖、分化和应激反应在内的基本细胞过程。HSP90作为中心节点，整合了致癌信号传导、缓冲了蛋白质毒性应激、维持了癌症干细胞的可塑性，并塑造了肿瘤-免疫相互作用，所有这些因素共同驱动了治疗耐药性和肿瘤复发。细胞内和细胞外的HSP90家族成员（HSP90α、HSP90β、GRP94和TRAP1）通过维持多种癌症特征来促进癌症，包括抵抗细胞死亡、复制永生、肿瘤免疫、血管生成、侵袭和转移。目前有许多抑制剂和基于HSP90的疫苗用于癌症治疗，HSP90是一种多功能的治疗节点。
（数据来源 Albakova Z. Front Immunol. 2024）
HSP90的结构和其受体
HSP90是一种跨膜蛋白，每个HSP90单体由氨基端结构域（NTD）与连接在中间结构域（MD）上的连接子以及羧基端结构域（CTD）组成。在缺乏ATP的情况下，HSP90主要呈现开放的V形构象。当结合ATP时，NTD发生构象变化，导致盖子闭合，随后NTD发生二聚化，并使HSP90单体发生扭转，从而高效地水解ATP（形成封闭构象）。在构象循环过程中，多种共伴侣可协助HSP90发挥作用。HSP70/HSP90组织蛋白（HOP），也称为应激诱导型磷酸蛋白1（STIP1）和细胞周期37同源蛋白（CDC37），可抑制HSP90的结构变化；而HSP90 ATP酶激活剂同源蛋白1（Aha1）则促进封闭态ATP结合构象的形成。前列腺素E合成酶3（PTGES3/p23）作为共伴侣，通过稳定已进入ATP水解状态的封闭构象，减缓ATP酶循环。
（数据来源 Monteleone G, et al. Eur Respir Rev. 2025）
（数据来源 Magwenyane AM, et al. Molecules. 2020）
（数据来源 Albakova Z. Front Immunol. 2024）
HSP90在癌症中的作用
HSP90在多种癌症中发挥作用，HSP90在恶性肿瘤中通常会上调，支持肿瘤的增殖、侵袭，以及通过稳定广泛的致癌蛋白而实现转移。
乳腺癌（BC）是一种高度异质性疾病，其特征是HSP90活性异常及过度表达，这有助于肿瘤的发生、进展和治疗耐药。
肺癌对HSP90的依赖性由EGFR等驱动突变所凸显，这些突变会产生需要HSP90维持稳定性和功能的易失性癌蛋白。HSP90稳定AKT，调节AKT/mTOR信号轴以影响自噬并支持肿瘤细胞生存。
HSP90在多种胃肠道癌症中起着至关重要的作用，通过稳定缺氧因子和代谢酶。在结直肠癌（CRC）中，它调节生存和耐药性，高水平的Hsp90α/β与不良预后相关，特别是伴有BRAF-V600E或HER2/neu。HSP90通过细胞骨架相互作用改变糖酵解酶的定位，从而促进胃癌的转移和癌症干细胞（CSC）特性，进而增强糖酵解和EMT。
在卵巢癌（OC）中，HSP90表达升高与疾病晚期和患者预后不良相关，表明其作为独立预后指标的潜在价值，OC细胞中混合谱系激酶4β的表达受HSP90抑制以及热和渗透压应激的调节，突显了其在细胞应激反应通路中的作用。
前列腺癌（PCa）的进展，特别是向去势抵抗性阶段的进展，通常由持续的雄激素受体（AR）信号传导维持，这依赖于HSP90介导的稳定作用。HSP90在PCa的细胞外微环境中也发挥作用，患者血浆中细胞外HSP90α（eHSP90α）水平显著高于对照组，转移性病例中观察到超过两倍的增加，且高T期病变中水平升高，这支持了其作为PCa进展的生物标志物和治疗靶点的潜力。
（数据来源 Zhang B, et al. Adv Sci (Weinh). 2026）
HSP90介导的肿瘤复发和耐药机制
HSP90通过多种相互关联的机制发挥着促进肿瘤复发的关键作用，尽管这种作用往往是间接的，主要通过促进癌症干细胞（CSC）的可塑性、支持休眠细胞的持续存在，以及调节肿瘤微环境。
HSP90可以通过多种方式调节肿瘤微环境；例如，细胞外HSP90可以促进巨噬细胞向M2型极化，从而形成一种免疫抑制、促肿瘤生长的环境，这有利于肿瘤生长和潜在的复发。此外，HSP90抑制剂会减弱调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能，而调节性T细胞是抗肿瘤免疫的关键抑制者，这表明HSP90抑制可能增强免疫反应并潜在地预防复发。肿瘤细胞与癌症相关成纤维细胞（CAFs）之间的相互作用，通常由HSP90稳定化的生长因子介导，也会创造有利于复发的条件。
（数据来源 Zhang B, et al. Adv Sci (Weinh). 2026）
HSP90在恶性肿瘤免疫调节和免疫治疗中的潜在作用
HSP90在免疫调节中的作用是多方面的。它通过调节肿瘤微环境（TME）内的关键因素（包括抗原呈递、信号通路、免疫检查点表达和T细胞功能）来调节抗肿瘤免疫，从而影响肿瘤被视为免疫学上“冷”还是“热”。
HSP90抑制可上调多种细胞类型中的促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）和趋化因子（如CCL2、CXCL1），而这些因子已知参与MDSC的招募与功能。尽管目前尚缺乏直接证据表明HSP90抑制会增加MDSC浸润，但STAT3、NF-κB以及HIF-1α通路的激活提示其可能具有情境依赖性的免疫调节作用。研究还表明，当HSP90抑制与免疫检查点阻断联合使用时，可减少MDSC的浸润，这凸显了其对肿瘤微环境（TME）影响的复杂性。HSP90抑制通过调节多种免疫检查点蛋白的表面表达来增强癌症免疫治疗。这种不同的敏感性为HSP90抑制剂在肿瘤和免疫细胞之间提供了治疗窗口，这为HSP90靶向治疗提供了理论基础。
（数据来源 Zhang B, et al. Adv Sci (Weinh). 2026）
HSP90的靶向治疗
HSP90通过稳定促癌蛋白来驱动肿瘤的生长、存活和耐药性，目前主要的HSP90靶向治疗策略主要是抑制剂，CAR免疫细胞和抗体疗法。HSP90抑制剂通过MHC-I和IFNGR增强抗原呈递，并通过破坏STATs以及下调PD-L1和IDO1来减少免疫抑制。HSP90还通过影响免疫细胞的功能和极化来塑造肿瘤的免疫微环境。HSP90抑制剂在免疫疗法中展现出日益增长的潜力。这些药物通过增强免疫反应和克服耐药性，与免疫检查点阻断、热疗、放疗和化疗产生协同作用。
（数据来源 Zhang B, et al. Adv Sci (Weinh). 2026）
Efungumab是一种重组人单克隆抗体，由NeuTec Pharma plc开发，经工程设计可选择性结合真菌热休克蛋白90（HSP90），从而损害真菌活力。Efungumab曾两度向欧盟提交上市申请，终因产品的安全性及质量问题未获通过。
（数据来源 Zhang B, et al. Adv Sci (Weinh). 2026）
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