HU蛋白是核区相关蛋白（NAPs）的一种，是细菌毒力、致病性和生存的重要调节因子。NAPs主要是DNA结构蛋白，通过结合DNA影响多种分子过程。HU蛋白是一种必需的细菌转录因子，也被认为是毒力决定因子。HU蛋白是DNA结合蛋白DNABII类的一个成员，并且在尿病原性大肠杆菌（UPEC）的细菌生物膜中也检测到了HU，DNABII蛋白IHF（HU的同源物）被发现是成功治疗由人类病原体（如铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌）引起的疾病的目标，通过使用针对IHF的单克隆抗体，可破坏生物膜。IHF蛋白在结构和序列上与HU蛋白具有相似性。这两种蛋白在原核生物中广泛存在。由于它们具有高度的同源性，可以推测它们具有相似的功能。
（数据来源 Stojkova P, et al.Front Cell Infect Microbiol. 2022）
HU的结构和分布
HU蛋白是一种分子量约9.5 kDa的小型碱性蛋白，在溶液中以同源或异源二聚体形式存在。以大肠杆菌为例，其HU由两个亚基组成：HuA（α亚基）和HuB（β亚基），二者协同完成DNA结合与核区组织功能。HUα主要在早期指数生长期表达，而HUβ仅在稳定期表达。HUαα同二聚体主要存在于迟滞期和指数生长期，而HUαβ异二聚体主要存在于早期和晚期稳定期。HUαα与HUαβ的交换会影响相应的基因表达模式。HU以高亲和力（纳摩尔级）结合到特定DNA结构上，这些结构出现频率有限，并具有特定的基因调控或重组功能。
（数据来源 Hammel M, et al.Sci Adv. 2016）
（数据来源 Hołówka J, et al.Front Microbiol. 2020）
HU蛋白被认为是许多致病细菌的不可或缺的蛋白，包括结核分枝杆菌，鼠疫耶尔森菌，肠杆菌，口腔革兰氏阴性菌，或肺炎链球菌。鉴于HU蛋白在许多细菌的毒力和致病性中具有重要作用，HU蛋白可能成为治疗药物开发的新靶点。
（数据来源 Stojkova P, et al.Front Cell Infect Microbiol. 2022）
HU的靶向治疗
Calpurbatug（TRL1068）是一种靶向HU的单克隆抗体，由Trellis Bioscience公司开发，用于治疗假体关节感染，细菌性心内膜炎，金黄色葡萄球菌感染，目前处于临床2期研究阶段。Calpurbatug破坏包裹细菌的生物膜，使病原体重新暴露于抗生素和宿主免疫系统。小鼠体内实验发现TRL1068以高亲和力结合金黄色葡萄球菌生物膜，从而破坏三维结构，并显著减少植入物菌落形成单位（CFUs），在先前测试的药物仅显示出部分疗效的、具有明确特征的骨科模型中。TRL1068代表了一种有前景的骨科植入物感染全身治疗方法。Trellis在美国食品药品监督管理局（FDA）批准的临床试验申请（IND）下，对假体周围感染（PJI）患者开展了calpurbatug的首次人体试验。除安全性和药代动力学数据外，这项I期试验还提供了生物膜破坏活性的早期临床证据。目前，作为清创、抗生素灌洗和植入物保留（DAIR）手术的一部分，在PJI患者中测试TRL1068的II期试验已完成全部入组，预计将于2027年第二季度公布主要结果。
The Doctor Group的Jason Adams表示，在DAIR手术中联合使用TRL1068的临床试验初步结果显示，这种创新药物在多种细菌感染中的疗效优于两期翻修术。这将是该领域真正的颠覆性突破，不仅疗效更佳，而且对患者的折磨也更少。
（数据来源 Burke ZDC, et al.Antibiotics (Basel). 2023）
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