人类内源性逆转录病毒（HERVs）约占人类基因组的8%，是祖先逆转录病毒感染的基因组残余，这些病毒通过进化过程定植于生殖系。尽管大多数HERVs仍处于表观遗传沉默状态，但它们通过环境刺激或表观遗传失调而重新激活，能够通过病毒拟态、免疫调节和插入突变参与肿瘤发生，从而促进肿瘤的发生和发展。HERV包膜蛋白（HERV Env）蛋白一方面已被证明会触发先天性和适应性免疫，引发炎症、细胞毒性和细胞凋亡反应；另一方面，它们又会抑制免疫反应的激活，表现出免疫抑制特性并作为免疫下调因子发挥作用。HERV在黑色素瘤，卵巢癌中表达，其在肿瘤发生和癌症进展，自身免疫性疾病中发挥关键作用。
（数据来源 Ma W, et al.Cell Death Discov. 2025）
HERVs的结构分类和激活
HERVs是嵌入人类基因组中的一类独特的逆转录转座子，是基因组进化的关键驱动因素。HERVs的典型基因组结构包含四个核心基因，gag、pro、pol和env，编码结构蛋白和酶蛋白，两侧被两个LTR（长末端重复序列）包围。LTR包含核心启动子和增强子元件，通过表观遗传修饰和转录因子招募来调控HERV衍生序列和相邻宿主基因的转录。
gag基因编码结构组分，包括衣壳、核衣壳和基质蛋白。pro基因编码一种病毒蛋白酶，称为dUTPse。pol基因产生病毒酶，包括逆转录酶（RT）、核糖核酸酶H（RNase H）和整合酶。env该基因编码一种env蛋白，由一个55 kDa的表面糖蛋白（SU）组成，该蛋白决定宿主细胞受体的识别特异性，以及一个39 kDa的跨膜（TM）亚基，该亚基对于将病毒受体锚定在宿主细胞膜上以及促进病毒颗粒与宿主细胞之间的融合过程至关重要，从而确保病毒成功进入。TM亚基包含免疫抑制域（ISD），该域参与宿主免疫调节。
HERVs根据其聚合酶基因的序列相似性被分为三大类：I类（类γ逆转录病毒）、II类（类β逆转录病毒）和III类（类Spumaviruses）。 这些类别又细分为至少31个家族，根据其转移RNA（tRNA）引物结合位点进行分类。每个HERV末尾的字母（如HERV-K、HERV-H、HERV-W等）表示引物结合位点的tRNA特异性。
在生理条件下，大多数人体组织中的HERV表达处于表观遗传沉默状态，通常在基础水平下无法检测到。然而，HERV基因组元件可因多种外部刺激而被转录激活，包括外源性化学物质、物理因素以及外源性病毒感染。
（数据来源 Dopkins N, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024）
HERVs在免疫调节中的作用
内源性逆转录病毒（HERV）的激活可引发先天性和适应性免疫反应。重新激活的HERV会产生双链RNA（dsRNA）、单链RNA（ssRNA）和双链DNA（dsDNA），这些分子会被先天免疫系统的模式识别受体（PRR）识别，例如Toll样受体（TLRs）。这种识别会诱导I型和III型干扰素（IFN）反应，并促进促炎性细胞因子的表达。这些细胞因子作用于免疫细胞，从而启动先天免疫应答。此外，重新激活的HERV还会表达新的蛋白质。这些新抗原通过主要组织相容性复合物（MHC）I类分子呈递给CD8+T细胞，从而激活适应性免疫反应。其中一些抗原也可能直接展示在细胞表面，被B细胞分泌的抗体所识别。
（数据来源 Lin Y, et al. Biomedicines. 2025）
HERVs的致病机制
HERV-K Env通过特异性激活ERK1/2信号通路，促进上皮-间质转化（EMT）和肿瘤转移。此外，HERV-K Env还能促进肿瘤细胞融合，导致合胞体形成。源自HERV-K的病毒样颗粒通过旁分泌信号影响肿瘤微环境。HERV-H上调表达的致癌效应。源自HERV-H跨膜蛋白的免疫抑制肽H17可诱导EMT并增强肿瘤侵袭性。HERV-H诱导CCL19分泌，招募CD271+免疫调节细胞。类似间充质干细胞（MSC）的细胞促进癌干细胞扩增，类似髓源性抑制细胞（MDSC）的细胞则抑制T细胞活性。
（数据来源 Lin Y, et al. Biomedicines. 2025）
HERVs的靶向治疗
针对HERV的治疗主要有DNA甲基转移酶抑制剂，单克隆抗体，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法，转录酶抑制剂与逆转录酶结合。
（数据来源 Lin Y, et al. Biomedicines. 2025）
Temelimab（GNbAC1）是一种IgG4单克隆抗体，旨在特异性靶向HERV-W-Env并中和其作用。Temelimab单抗靶向HERV-W/MSRV Env的SU结构域中一个线性非糖基化表位，阻断其与TLR4受体的相互作用，从而阻断促炎级联反应并抑制髓鞘修复过程。Temelimab作为一种正在开发的新型多发性硬化症治疗药物，已在临床试验中得到评估。在一项随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增I期试验中，评估了88名健康男性志愿者接受不同剂量（范围从0.0025至6mg/kg）。在测试的三组中。所有静脉注射剂量均耐受良好，仅出现非特异性的轻微不良事件。在IIa期试验中，再次评估了Temelimab的安全性和药代动力学特征，但这次是在10名MS患者中进行的，他们接受了6个月的每月重复给药，剂量分别为2mg/kg或6mg/Kg。
IPT-001是一种双腺病毒（Ad）载体免疫疗法，通过递送经过重新设计的HERV-K抗原，有望作为单药或与其他药物联合治疗，应对一系列疾病。IPT-001利用两种独特的、专有的Ad-载体，这些载体具有较低的预存免疫和优异的抗原表达能力。在单次治疗后，这些载体能够同时诱导强效的HERV特异性T细胞和B细胞反应。
（数据来源 hervolutiontx官网）
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