BK多瘤病毒（BKPyV）是多瘤病毒科（双链DNA病毒）的一个成员，是一种小型非包膜DNA病毒，在人群中普遍存在，并在体内保持潜伏状态。它可能在免疫系统受损的个体中重新激活，尤其是在肾移植后，并能激活各种转录因子和免疫介质。尽管重新激活通常无症状，但它可能表现为急性肾损伤（AKI），而AKI是移植器官早期丢失的危险因素。对BKPyV的免疫反应在控制病毒和保护器官免受感染期间损伤方面至关重要。BKPyV在肾脏移植受者（KTRs）中的存在最常诱发尿路感染（UTIs），这是KTRs中AKI最常见的原因。目前尚无有效的BKV感染抗病毒药物，管理病毒再激活的主要手段是减少免疫抑制。开发基于免疫的疗法来对抗BKV具有重要作用。
（数据来源 Bizhani S, et al. Virol J. 2025）
BKV和VP1到蛋白的结构和其受体
多瘤病毒科的成员在结构上具有相似性，具有相似的衣壳大小、高度的遗传同源性以及可比的基因组大小。BKV具有一个直径为40至44纳米的小型非包膜二十面体衣壳，由病毒编码的衣壳蛋白VP1、VP2和VP3。衣壳蛋白环绕着与组蛋白结合形成染色质链的单分子DNA。衣壳蛋白呈T=7d二十面体结构排列，包含360个VP1分子，组织成72个五聚体。每个五聚体内部连接着VP2和VP3这两种次要衣壳蛋白的单个部分。因此，VP1是病毒颗粒表面唯一暴露的病毒蛋白，负责病毒与宿主细胞受体的结合，从而促进病毒进入细胞。
（数据来源 Hurdiss DL, et al. Structure. 2018）
VP1是一种由362个氨基酸（42 kDa）组成的蛋白质，分为五个环，分别称为BC、DE、EF、GH和HI，它们连接着多肽链的不同部分。如前所述，VP1形成五聚体，这些五聚体存在于病毒衣壳的外表面。VP1环在介导衣壳组装方面的重要性已被证明。五聚体由五个β桶状的VP1单体组成环状结构，通过β链框架之间相互作用的环紧密连接。VP1的N端区域位于病毒颗粒内部，并介导DNA结合。每个VP1单体的C端亚基形成延伸至相邻帽体单体的臂，将它们结合在一起形成病毒颗粒。
每个VP1五聚体与一个内部蛋白VP2（351个氨基酸；38 kDa）或VP3（232个氨基酸；27 kDa）相互作用，这些蛋白通过疏水相互作用以发夹状方式插入中央空腔中。这两种蛋白均由同一晚期mRNA转录本表达，并共享C端氨基酸序列，但VP2具有独特的N端氨基酸序列，包括一个位于Gly-2处的推测的肉豆蔻酰化位点。然而，通过质谱分析尚未检测到BKPyV VP2在该位点的修饰。VP2和VP3共享的C端片段包含重要特征，包括VP1结合区、DNA结合区和NLS。这两种蛋白质对于病毒组装不是必需的，移除它们不会影响病毒颗粒的稳定性。
（数据来源 Hurdiss DL, et al. Structure. 2018）
（数据来源 Pietrobon S, et al. Front Immunol. 2017）
BKV进入细胞的机制
与其它多聚病毒不同，BKV进入宿主细胞是通过溶孔小体（caveolae）介导的，而其他多聚病毒通常依赖于囊泡蛋白介导的内吞作用。BKV的VP1蛋白在β-链C1（BC1）和BC2环之间存在一个裂隙，可结合到宿主细胞膜上表达的半乳糖苷GD1b和GT1b分子中α2-8连接的唾液酸基序。随后，病毒通过溶孔小体介导的内吞途径进入细胞。进入细胞后，BKV借助微管被运送到内质网，并沿经典的内吞途径进行衣壳脱壳。VP2和VP3在VP1脱壳后，通过导入蛋白介导BKV进入细胞核。进入细胞核后，BKV基因组在人类细胞中仍保持游离状态，而相比之下，在啮齿类动物细胞中，BKV基因组会整合至宿主DNA中，从而导致啮齿类动物肿瘤的发生。
（数据来源 Ambalathingal GR, et al. Clin Microbiol Rev. 2017）
BKV的靶向治疗
Potravitug是一种针对BK病毒VP1外膜蛋白的单克隆抗体，其作用机制是阻断病毒与宿主细胞的结合及进入，从而防止感染宿主细胞并抑制病毒复制。由Memo Therapeutics AG开发，后被Ipsen收购，Potravitug已于2023年5月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道审批资格，并于2025年12月在欧盟获得孤儿药资格认定。II期SAFE Kidney II试验是目前针对肾移植患者中BKPyVAN治疗的最大规模安慰剂对照临床试验，共纳入美国22个研究中心的95名患者。主要研究结果表明，Potravitug具有显著疗效：在第20周时，其减少≥1-log10病毒载量或检测不到病毒载量的比例高于安慰剂组，同时BKPyVAN的组织学表现也有所改善。总体数据表明，Potravitug具有显著的临床价值，能够持续且明显地发挥抗病毒作用，并降低BKPyVAN的发生率。
Traxivitug（MAU868）是一种靶向是一种人IgG1/λ抗体，分离自一名健康、BKPyV血清阳性供体的记忆B细胞中，该供体最初是在筛选能结合BKPyV VLPs（I型和IV型）的细胞中被发现的。MAU868 scFv与位于BKPyV VP1五聚体外侧外表面上的一个表位结合。相互作用表面由几个连续和不连续（即非连续）的序列组成：即第77至80位、169至186位以及191至192位残基。这些残基构成了由MAU868识别的3维构象表位，其中酪氨酸169（Y169）、精氨酸170（R170）和赖氨酸172（K172）提供了关键的接触相互作用。FIH临床试验结果表明，MAU868单次给药（最高100 mg/kg静脉注射）安全且耐受性良好，并提供了用于指导后续研究剂量和方案选择的人体数据。MAU868有望成为治疗和/或预防BKPyV疾病的同类首创抗病毒药物。
（数据来源 Abend JR, et al.Am J Transplant. 2024）
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