肿瘤坏死因子受体家族成员18（TNFRSF18）又称为GITR，是糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白，是TNFSF18的受体，表达于包括T细胞、自然杀伤细胞和某些髓系细胞在内的多种细胞。在免疫细胞信号传导、活化和存活中发挥作用。GITR是直接激活效应CD4和CD8T细胞或耗尽表达GITR的调节性T细胞（Tregs）的治疗靶点，从而促进抗肿瘤免疫反应。

GITR的表达分布

GITR主要表达在基底层角质形成细胞、浆细胞、朗格汉斯细胞、NK细胞、基底上皮角质形成细胞、T细胞、粒细胞。

（数据来源 uniprot）

GITR的结构和其受体

GITR是一种I型膜蛋白，由241个氨基酸组成，包括信号肽，N端胞外区，跨膜区和C端胞内区。GITR的胞外区由3个富含半胱氨酸的结构域（CDRs）组成，采用典型的TNF受体模块化折叠（A1/A2/B1等模块）。人源与鼠源GITR结构相似性高，均呈现弯曲的“C”形构象。

（数据来源 Wang F, et al. Nat Commun. 2021）

GITR在免疫细胞中的功能

GITR配体（GITRL）或激动性抗GITR抗体触发GITR后，效应T细胞和Treg细胞会引发不同的效应。触发GITR可以促进Th17、Th9和Tfh细胞的分化和增殖。GITR与效应T细胞结合可以产生正向共刺激信号并促进T细胞活化和增殖，而GITR在Tregs上的活化则会消除其抑制功能。

GITR激动剂或可溶性/膜型GITR在DC和巨噬细胞中触发的多重效应。GITR对DC的活化非常重要，并增强DC诱导的T淋巴细胞活化。在巨噬细胞中，GITR/GITRL相互作用可以通过GITRL和GITR在巨噬细胞中的活化来引发促炎作用，GITRL与GITR结合会削弱MDSC的抑制功能，从而促进CD4+T细胞的增殖。

（数据来源 Tian J, et al. Front Immunol. 2020）

GITR的靶向治疗

GITR是近年来备受关注的免疫检查点通路中的一种共刺激通路。靶向GITR的单克隆抗体显示出巨大的前景，因为它们在增强CD8+和CD4+效应T细胞活性的同时抑制/耗竭Tregs。

Leap Therapeutics公司研发的一款GITR激动剂，目前处于临床Ⅱ期。这是一种增强NK细胞活性的IgG1非糖基化单克隆抗体，TRX518抗体敲除了Fc端，以防止抗体药物误伤表达GITR受体的细胞，提升了药物的安全性。一项临床试验（NCT-01239134）研究了TRX518，结果显示在不消耗CD4+和CD8+ naïve以及记忆T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞的情况下，靶向GITR有效。在NCT-01239134试验中，GITR单药治疗清除了外周和肿瘤组织中的Treg。

在2019年11月，公司宣布降低TRX518研发的优先级别。但是目前在公司官网，已难寻TRX518的研究现状。

IBI-102是信达生物开发的一款靶向GITR的单克隆抗体，于2020年8月在中国首次申请临床。

肿瘤中GITR/GITRL的上调促进了Treg介导的免疫抑制，抑制了抗肿瘤反应，研究发现靶向GITR并联合 CTLA-4或PD-1/PD-L1抑制剂有希望提高其疗效。

GWN-323是诺华开发的一款靶向GITR的单克隆抗体，NCT02740270是一项GWN323（抗GITR）作为单一药物和与PDR001（抗PD-1）联合治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者的I/Ib期开放标签、多中心、剂量递增研究。

MK-4166（一种抗GITR单克隆抗体）被发现耐受性良好，将GITR激动剂与其他药物联合使用也显示出巨大潜力。NCT02132754是一项单药MK-4166和MK-4166联合Pembrolizumab治疗晚期恶性肿瘤患者的1期试验，在高达900 mg的剂量下，MK-4166作为单一疗法和与pembrolizumab联合使用具有可耐受的安全性;然而，仅通过联合治疗证明客观反应。33%的单独使用MK-4166或与pembrolizumab联合治疗的患者产生了抗药抗体，比其他抗GITR单克隆抗体报告的2.6%-6.7%的发生率更高。需要更多数据来证实与单独使用pembrolizumab相比，MK-4166和pembrolizumab的组合是否可能提高对未接受过ICI的晚期黑色素瘤患者的疗效。

（数据来源 https://clinicaltrials.gov/）

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