生长/分化因子8（GDF8），也称为肌肉生长抑制素（MSTN），是骨骼肌（SM）生长的特异性负调节因子，作为TGF-β家族的成员，可能参与了肥胖、高脂血症、糖尿病和高血压（代谢综合征的临床表现）的发展和发生，因此可能成为代谢综合征的潜在治疗靶点。

MSTN的表达分布

MSTN主要表达在早期精子细胞，Muller胶质细胞，晚期精子细胞，许旺细胞，骨骼肌细胞中。

（数据来源 uniprot）

MSTN的结构和其受体

MSTN是一种分泌蛋白，由375个氨基酸组成，MSTN前体蛋白被furin蛋白酶裂解，产生N端前肽和C端二聚体，这是实际的信号分子。前肽保持与C末端二聚体的非共价结合，并使MSTN保持在无活性的潜伏状态。潜在的MSTN通过BMP-TLD家族的金属蛋白酶对前肽的剪切激活，剪切位点在天冬氨酸76的N端，这使得C端二聚体能够与细胞表面受体结合。

（数据来源 Lee SJ. J Clin Invest. 2021）

pro-MSTN是由两个相同的二硫键连接亚基组成的同二聚体。每条链由109个氨基酸残基组成，其中含有1个前结构域（N端）和1个较小的生长因子（GF）结构域（C端）。与其他TGF-β超家族成员一样，MSTN的GF结构域包含一个胱氨酸结基序和四个反向平行的β链，称为“指状”。MSTN的两个相同的GF结构域由它们的凹面“手掌”连接起来，这两个结构域通过腕部区域的C339残基之间的二硫键共价连接。前结构域包含N末端的“前臂”螺旋，它可以抓住成熟的GF，以及一个球状的“臂/肩”结构域，它位于成熟GF原聚体的顶部。每个MSTN单体有4个分子间二硫键，其中3个参与半胱氨酸结的形成。当MSTN的两个单体以反平行方向聚集时，它们产生凸或凹表面。半胱氨酸和二聚化是MSTN稳定性的主要决定因素。

（数据来源 Cotton TR, et al. EMBO J. 2018）

MSTN的信号通路和调控

MSTN诱导的SM丢失的机制是由蛋白质合成减少和/或蛋白质分解代谢增强介导的。MSTN通过抑制Akt/mTOR信号通路来减少蛋白质合成，并通过促进萎缩相关基因（atrogenes）的转录来诱导肌肉萎缩。MSTN信号通路可分为Smad和非Smad介导的通路。

Smad介导的信号通路

成熟MSTN的C端二聚体与ACVRIIB结合，导致激活素I型受体（Alk4或Alk5）的募集和激活，进而促进Smad2和Smad3的激活以抑制成肌细胞分化。MSTN信号通路激活通过IGF-1抑制Akt 磷酸化，并可能通过Smad3介导IGF-1诱导的蛋白质合成通路。

MSTN介导的非Smad信号通路

MSTN的非Smad通路通过MAPK、Wnt、AKT/mTOR和FOXO等多条路径协同作用，抑制成肌细胞增殖与分化；减少蛋白质合成；激活蛋白质降解系统。

（数据来源 Baig MH, et al. Front Physiol. 2022）

MSTN的靶向治疗

MSTN的靶向治疗主要通过抑制其信号通路增加肌肉质量和改善代谢，目前已发展出多类生物制剂，并在多种疾病中开展临床试验。

（数据来源 新药情报库）

Scholar Rock公司开发的Apitegromab是一种靶向MSTN的单克隆抗体，处于申请上市阶段，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。与大多数肌肉生长抑制素抑制剂不同，apitegromab选择性地靶向肌肉生长抑制素的潜伏或非活性形式，将MSTN抑制在释放前阻断其在肌肉中的激活。其目的是维持或增加目前正在接受现有SMA疗法治疗的患者的运动功能，这些疗法可以减缓进一步的运动神经元变性，但不能直接解决肌肉萎缩问题。Scholar Rock在2024年10月报告了SAPPHIRE临床试验的积极顶线数据，在接受Apitegromab治疗的患者中，有30%患者的HFMSE改善了3个点，而接受安慰剂组仅为12.5%。

（数据来源 Scholar Rock）

Emugrobart（GYM329/RG6237）是一种中外开发的靶向MSTN的单克隆抗体，使用回收和扫描抗体技术，可从血浆和组织中消除潜伏性肌肉生长抑制素。潜伏性肌肉生长抑制素是一种主要由肌肉细胞分泌的非活性形式，被BMP-1和其他蛋白质降解酶激活。活化的肌肉生长抑制素抑制肌肉生长和肥大，通过抑制潜伏的肌肉生长抑制素，GYM329更具针对性，有望改善与肌肉萎缩和肌肉力量丧失相关的各种情况。

Taldefgrobep alfa（BHV2000）是Biohaven开发的一款靶向MSTN的Fc融合蛋白，可以直接降低肌肉生长抑制素和阻断关键的下游信号传导机制。Taldefgrobep是一种研究性的肌肉靶向重组蛋白，与其他批准的治疗方法联合使用时，有可能增强SMA患者的肌肉质量和力量。来自健康志愿者和Duchenne肌营养不良症的先前临床研究的数据表明，taldefgrobep alfa通常是安全的且耐受性良好的。

（数据来源 Biohaven官网）

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