Ganglioside GD2是一种糖鞘脂，是神经节苷脂亚族的成员。主要表达在神经外胚层起源的肿瘤细胞表面，如神经母细胞瘤、黑色素瘤和小细胞肺癌，但也存在于与癌症相关的干细胞中（例如，乳腺、膀胱和胶质母细胞瘤）。是一种与肿瘤相关的抗原（TAA），被认为是治疗侵袭性儿童中枢神经系统（CNS）肿瘤的有前途的靶点。
Ganglioside GD2的结构和生物合成
GD2是一种含有2个神经氨酸和5个单糖连接在神经酰胺上的双神经节苷脂。GD2的细胞合成是一个复杂且高度调控的过程GD2生物合成始于内质网中的鞘脂尾部，随后在高尔基体中进行糖基化，并运输至细胞膜。GD2是一种B系列双唾液酸神经节苷脂，由酶GD2合成酶（B4GALNT1）从前体GD3生成。限速酶GD3合成酶（ST8SIA1）将前体GM3转化为GD3。
（数据来源 Machy P, et al. Front Pharmacol. 2023）
（数据来源 Fernández-Rilo AC, et al. NPJ Precis Oncol. 2025 ）
Ganglioside GD2在肿瘤中的作用
GD2在肿瘤发生中具有重要性；其功能、高表达以及对肿瘤微环境（TME）重塑效应的能力可能与恶性表型有关。GD2可以促进各种肿瘤细胞类型的增殖、侵袭、运动和转移，通过肝细胞生长因子（HGF）受体和c-Met途径诱导磷酸化，作用于乳腺癌或酪氨酸激酶受体和成骨肉瘤的FAK途径。ASC氨基酸转运体2（ASCT2）通过增强谷氨酰胺的细胞摄取，促进小细胞肺癌的恶性表型，从而通过mTOR1途径的磷酸化增强细胞增殖和迁移。GD2通过与整合素β1相互作用，在黑素瘤细胞的粘附、生长、增殖和侵袭中起着关键作用。GD2能够通过与Siglec-7结合来抑制NK细胞功能，从而维持免疫抑制性的TME。此外，GD2还抑制T细胞和树突状细胞的功能活性，同时促进MDSCs（髓来源抑制细胞）和Tregs（调节性T细胞）向TME的招募。抗GD2单克隆抗体治疗抑制乳腺癌细胞中的mTOR/MAPK信号通路，从而抑制肿瘤迁移和生长，并与Siglec-7竞争结合GD2。
（数据来源 Shao C, et al. Ann N Y Acad Sci. 2022）
Ganglioside GD2的靶向治疗
自20世纪80年代以来，抗GD2单克隆抗体（mAb）作为癌症免疫治疗中的诊断和治疗剂被积极研究。未偶联的抗体识别肿瘤相关抗原（TAAs）结合于肿瘤和免疫细胞（包括免疫活性的肿瘤微环境细胞）的表面受体，具体取决于受体的类型，通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括ADCC/ADCP、CDC和直接细胞毒性。
（数据来源 Philippova J, et al. Front Immunol. 2024）
Dinutuximab（Unituxin）是一种针对Ganglioside GD2的单克隆抗体，由United Therapeutics Corporation开发，于2015年获得美国FDA批准。单药使用dinutuximab的研究未显示任何治疗益处，除了减少免疫原性。然而，这些抗体制剂的临床应用受到了一些限制因素的阻碍。在临床上，经常观察到与正常组织中GD2表达相关的毒性以及针对靶点但作用于肿瘤部位的神经学不良反应。此外，对于GD2阳性癌症患者，使用抗GD2治疗后出现耐药或复发的情况也较为常见。Dinutuximab通常需联合使用IL-2、GM-CSF和异维A酸等其他药物。儿童肿瘤学组报告称，使用dinutuximab与GM-CSF、IL-2和异维A酸（ANBL0032）的组合提高了生存率，与异维A酸的标准疗法相比，促使FDA和EMA批准这种组合用于高危神经母细胞瘤儿童患者在ASCT后的维持治疗。
Naxitamab（DANYELZA®，Naxitamab -gqgk，hu3F8）是一种人源化（IgG1）抗GD2单克隆抗体，由纪念斯隆·凯特琳癌症中心研发（其商业使用权已授权给Y-mAbs生物技术公司），用于治疗神经母细胞瘤、骨肉瘤以及其他GD2阳性癌症。纳西塔姆单抗获得了美国食品药品监督管理局的加速批准，可用于作为治疗药物（与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子联合使用），用于至少一岁的儿科患者以及患有复发或难治性高危神经母细胞瘤（在骨骼或骨髓中）且对先前治疗有部分缓解、轻微缓解或病情稳定的成年患者。
（数据来源 https://danyelzahcp.com/mechanism-of-action/）
Nivatrotamab（Hu3F8-BsAb）是Memorial Sloan-Kettering Cancer Center开发的一种靶向GD2和CD3的双特异性抗体，目前处于临床1/2期研究阶段。它是通过将Hu3F8的单链可变片段与抗CD3抗体HuOKT3-scFv串联融合，通过15残基连接子（GGGGS）3产生Hu3F8-scBA，设计出一种非IgG类抗GD2 BsAbHu3F8-BsAb。能有效抑制人源化小鼠肿瘤生长，且具有较高的安全性。机制研究表明，除T细胞外，单核细胞也在维持T细胞在肿瘤间质中的浸润、生存或增殖中发挥重要作用，并且对Hu3f8-BsAb的出色抗肿瘤效应有重要贡献。
（数据来源 Rashidijahanabad Z，et al. Semin Immunol. 2020）
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