凝血因子IX（FIX）又称为F9，是一种依赖维生素K的血浆蛋白，是一种由肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶。参与内源性血液凝固途径，FIX以酶原的形式存在，FIX其活化形式FIXa在辅因子FVIIIa的协助下，于内源性Tenase复合物中发挥关键催化作用。在该复合物中，FIXa负责特异性激活凝血因子X（FX）转化为FXa。激活后，FIXa与钙离子、膜磷脂和凝血因子VIIIa形成复合物，从而激活凝血因子X。FIX的缺乏会导致凝血酶生成受损，无法将可溶性纤维蛋白原有效转化为不溶性纤维蛋白网，从而引起血友病B特有的出血倾向。

（数据来源 Chowdary P，et al. Lancet. 2025）

FIX的结构

F9是一个单链糖蛋白，分子量约为55-57 kDa，由415个氨基酸残基组成。它由8个外显子和7个内含子组成。成熟型的FIX存在血浆中，主要由信号肽；丙肽和γ羧谷氨酸（Gla）结构域；Gla结构域的其余部分及一个短疏水，两个表皮生长因子（EGF）结构域；连接区，活化肽，C端丝氨酸蛋白酶结构域组成。

（数据来源 Bos MHA，et al. Bos MHA. 2024）

Gla结构域：包含12个γ羧化谷氨酸（Gla）残基。前11个Gla残基与其他维生素K依赖蛋白高度保守，对功能至关重要。

EGF结构域：两个串联的EGF样结构域，其中EGF1结构域含有一个β-羟基天冬氨酸（Hya）残基，也是维生素K依赖的修饰位点。主要负责蛋白质-蛋白质相互作用。EGF结构域参与FIX与凝血辅因子FVIIIa的结合，以及可能与内皮细胞表面受体的相互作用，调节FIX的清除和定位。

连接区：连接区（126–145aa）将第二个EGF结构域（EGF-2）与活化肽连接起来。

活化肽：活化肽在蛋白水解过程中被切割并移除两个特定位点：在145-146和180-181残基之间，由TF-FVIIa复合体和FXIa。因此，激活肽不存在于活性形式的酶FIXa中。

蛋白酶结构域：其主要功能是为辅因子FVIIIa和底物 FX 提供结合表面，并催化FX中特定肽键的水解。从结构上看，蛋白酶结构域由两个β-管状结构组成，每个β-管状结构约占整个结构的一半。具有典型的催化三联体（His221，Asp269，Ser366）。

（数据来源 Shen G, et al. Int J Mol Sci. 2022）

（数据来源 Ivanciu L, et al. IUBMB Life. 2025）

FIX的靶向治疗

Emicizumab是一种Chugai开发的靶向FIX的双特异性抗体，它结合了FIXa的EGF1结构域和FXa的EGF2结构域，从而使这两种蛋白共定位。已被有效用于有或无抑制剂的血友病A患者的预防性治疗。

NXT007是一种基于Hemlibra（艾美赛珠单抗）的下一代双特异性抗体，艾美赛珠单抗是一种广泛使用的血友病A治疗药物，正在开发作为血友病A的皮下治疗药物。NXTAGE研究是一项多中心I/II期研究，评估NXT007的安全性、药代动力学、药效学和疗效。NXT007在从艾美赛珠单抗转换过来时耐受性良好。未观察到血栓栓塞事件，不良事件的频率未呈剂量依赖性增加，也没有导致停药的不良事件或NXT007相关的严重不良事件。罗氏公司于2022年8月决定引进该研究药物。目前，针对血友病A的I/II期临床研究正在进行中，计划于2026年启动三项III期临床研究。

Mim8目前正在临床试验中Mim8可与FIXa和FXa结合，但与Emicizumab的结合位点不同。Mim8的FIXa结合臂在蛋白酶结构域与FIXa结合。Mim8的FX结合臂覆盖了大量的FX区域，包括EGF2和蛋白酶域的部分区域。Mim8不仅能将FIXa和FX共定位，还能增强FIXa的催化活性126Mim8的FIXa结合臂与紧邻99c-环的FIXa肽（169c-174c）结合，该肽靠近162c-170c的FvIII结合位点。Mim8与FIXa在该位点的结合可能促进FIXa构象更活跃。

（数据来源 Bos MHA，et al. Bos MHA. 2024）

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