锌转运蛋白ZIP6又称为雌激素调控蛋白LIV-1，SLC39A6，是一种跨膜锌转运蛋白，负责维持细胞内锌的稳态，对细胞增殖、分化和代谢具有重要作用。锌转运蛋白在锌稳态和上皮-间充质转化（EMT）诱导中起作用。当与SLC39A10结合时，SLC39A10和SLC39A6形成的异二聚体介导细胞摄取锌，触发细胞发生上皮-间充质转化（EMT）。

SLC39A6的表达分布

SLC39A6虽然正常组织表达有限，但LIv-1在乳腺癌（93%）、黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）、卵巢癌（48%）和子宫癌（30%）中呈高表达。LIV-1被认为是发展ADC治疗的有吸引力的细胞表面靶点之一。

（数据来源 uniprot）

SLC39A6的结构

SLC39A6是一种6次跨膜蛋白，SLC39A6是LIV-1亚家族，存在755个氨基酸和433个氨基酸两种长度的异构体。其氨基和羧基末端均位于细胞外或囊泡内，第3和4跨膜域间存在富含组氨酸的结构域，该区域具有结合锌离子的功能，并具有金属蛋白酶活性。

（数据来源 protter）

SLC39A6在癌症进展中的作用

SLC39A6通过STAT3信号通路驱动上皮-间质转化（EMT），抑制E-钙黏蛋白表达，从而显著促进癌细胞的迁移、侵袭及抗失巢凋亡能力。该蛋白在多种恶性肿瘤（如三阴性乳腺癌、食管癌和肝癌）中常呈高表达，且其水平升高通常与晚期分期、淋巴结转移及患者生存期缩短密切相关。SLC39A6还作为免疫微环境的关键调节因子，介导锌离子内流以激活CD4+T细胞，其表达量与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量呈正相关。尽管在某些雌激素受体阳性乳腺癌中可能表现出抑癌特征，但在三阴性乳腺癌等侵袭性亚型中，它主要扮演促进肿瘤进展的致癌角色。

（数据来源 Saravanan R, et al. J Cell Physiol. 2022）

SLC39A6的靶向治疗

鉴于其在肿瘤表面特异性高表达的特性，SLC39A6已成为抗体药物偶联物（如SGN-LIV1A）的理想靶点，可通过诱导有丝分裂阻滞和免疫原性细胞死亡（ICD）来有效治疗癌症。

（数据来源 Saravanan R, et al. J Cell Physiol. 2022）

BRY812是博锐生物开发的一种靶向SLC39A6的抗体药物偶联物，携带微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）作为细胞毒性载荷。BRY812用于治疗妇科肿瘤、前列腺癌等实体瘤。在晚期实体瘤患者中展现出良好的安全性和耐受性特征，并显示出具有前景的临床疗效。目前正在开展Ib期研究，进行剂量优化并进一步评估在三阴乳腺癌、HR+HER2低表达或阴性乳腺癌及其它实体瘤中的疗效。

Ladiratuzumab Vedotin（SGN-LIV1A）这是目前进展最快的靶向SLC39A6的ADC药物。由Seagen（现已被默沙东收购）开发，由人源化抗SLC39A6单抗与微管抑制剂MMAE通过可切割连接子偶联而成。抗体特异性结合肿瘤细胞表面的SLC39A6，内吞进入细胞后释放MMAE，破坏微管网络，诱导细胞凋亡。已在三阴性乳腺癌（TNBC）、非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤中开展临床试验，显示出令人鼓舞的客观缓解率（ORR），特别是在经治的晚期患者中。

TST013是一种针对临床验证的肿瘤抗原LIV-1的下一代ADC-LIV-1在乳腺癌和其他实体肿瘤中高表达。该ADC分子结合了TOPO-I抑制剂的位点特异性连接，以及一种内部人源化抗体，具有不同的表位和延长的药代动力学。

创胜基团开发的主要的LIV-1 ADCs（ADC-1和ADC-2）是使用公司专利抗体，通过特异性结合拓扑异构酶I（Topo I）抑制剂有效载荷进行工程设计的。这些ADCs在TNBC肿瘤模型中显示出显著高于基于MMAE的ADCs的肿瘤消退活性。ADC-1和ADC-2显著增强的抗肿瘤活性可能归因于创胜的专利抗体对LIV-1的高结合亲和力和高内化效率，以及拓扑异构酶I抑制剂对癌细胞的高细胞毒性。这些数据值得进一步研究LIV-1靶向的ADCs（ADC-1和ADC-2）作为LIV-1表达的乳腺癌和其他实体肿瘤的潜在下一代治疗剂。

（数据来源 创胜集团公司官网）

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